ONCOLOGY# 结直肠肿瘤 #

中国抗癌协会大肠癌专业委员会 

概述

结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是常见恶性肿瘤，欧博百家乐发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。据美国癌症协会2021年统计数据，美国CRC发病率和死亡率在男性和女性当中均居于第3位[1]。据国家癌症中心最新统计数据，我国CRC新发人数占所有新发恶性肿瘤的9.9%。不同地域发病率不同，城市发病率为33.5/10万，农村21.4/10万，城市远高于农村。我国CRC死亡人数在不同地域也有差异，城市为16.1/10万，明显高于农村的10.5/10万[2, 3]。

2021年，在新型冠状病毒肺炎疫情持续肆虐全球的背景下，关于结直肠癌预防及治疗方面的研究并未中断，新辅助治疗、人工智能及免疫治疗等热点领域持续更新，相信新的研究成果发布将有助于改善结直肠癌患者的预后。本报告将就结直肠癌的最新研究进展及展望进行梳理和总结。 

1.中国结直肠癌早筛第一证获批

2021年美国胃肠病学院（American College of Gastroenterology, ACG）、美国预防服务工作组（The U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF）发布结直肠癌筛查指南，建议将一般风险人群的肠癌筛查起始年龄提前至45岁[4, 5]，其中ACG指南首次向不能或不愿意行结肠镜或粪便免疫化学试验（Fecal immunochemical test, FIT）检查的人群推荐多靶点粪便脱氧核醣核酸（Deoxyribonucleic Acid, DNA）检测和胶囊内镜，并且不建议SEPT9用于结直肠癌筛查。

近年来，结直肠癌的新兴筛查方式竞相涌现，非侵入性方式趋向多元化。表观遗传变化及非编码核糖核酸（Ribonucleic Acid, RNA）表达的变化可用于结直肠癌诊断，其中DNA甲基化检测试剂盒已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于结直肠癌筛查并写入指南[6]。基于循环的游离DNA（Circulating free DNA, cfDNA）多组学片段特征及基于肠道菌群相关血清代谢物构建的肠癌早筛模型均能有效区分肠癌、肠腺瘤和健康人群，具有潜在的应用价值[7, 8]。

基于深度学习算法构建的人工智能（Artificial Intelligence, AI）模型可提高肠镜息肉和腺瘤的检出率，做到实时、稳定、高灵敏度与高特异性[9]。我国癌症早筛前瞻性大规模多中心注册临床试验“Clear-C”结果显示，多靶点粪便FIT-DNA技术检测肠癌与进展期腺瘤的灵敏度分别为95.5%、63.5%，对肠癌的阴性预测值为99.6%，“常卫清”也成为中国首个获得国家药品监督管理局批准的癌症筛查产品，拿下中国癌症早筛第一证。

2.影像组学助推结直肠癌诊断和预后预测

2021年结直肠癌影像组学在结直肠癌诊疗的多个方面均取得一定的成果。在肿瘤的鉴别诊断上，CT影像组学对于良性病变与肝转移灶具有较好的区分效能，但对于亚厘米级病灶和肝血管瘤的鉴别存在局限性[10]。在肿瘤病理/分子状态的预测方面，Cao，Li等人的多项研究[11-15]结果显示基于CT、MRI以及PET/CT的影像组学方法均可对结直肠癌的微卫星不稳定（Microsatellite instability, MSI）状态进行预测。

Jeon等人的研究[16]则通过MRI影像组学预测接受新辅助治疗局部进展期直肠癌的肿瘤浸润淋巴细胞的变化情况。在预后预测方面，Kang等人的研究[17]基于18F-FDG PET/CT影像组学预测结直肠癌患者的无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）。Liu等人一项多中心研究[18]的结果显示基于深度学习的MRI影像组学可以预测接受新辅助治疗局部进展期直肠癌患者的远处转移风险。

H. Tibermacine等人一项基于II期多中心临床试验的研究[19]结果表明基于不同图像分割方法的MRI影像组学均可较好地预测接受新辅助治疗局部进展期直肠癌的无病生存期（Disease Free Survival, DFS）。

Nakanishi等人[20]通过CT影像组学预测结直肠癌肝转移患者对奥沙利铂方案化疗的敏感性。而L. Dercle等人一项基于两项III期临床试验（FOLFOX±panitumumab及FOLFIRI±aflibercept）的大样本研究[21]表明基于CT影像组学可对接受上述方案化疗的结直肠癌肝转移患者总体生存进行预测。Markich等人[22]则基于射频消融前后的CT影像组学对结直肠癌肺转移局部病灶的预后进行评估。

3.人工智能技术显著提升肠镜诊断效率

近年来，基于人工智能（AI）的计算机辅助检测技术（Computer-aided detection, CADe）和计算机辅助诊断技术（Computer-aided diagnosis, CADx）发展迅速[23]。AI是计算机学习和解决问题能力的通用术语，机器学习（Machine Learning, ML）是实现AI的一种技术，通过输入训练数据自动构建处理复杂问题的程序。

深度学习（Deep Learning, DL）目前是ML领域的主要方法，包含卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN）等算法，极大地提高了AI图像识别能力[24]。由此，AI的应用在结直肠疾病的内镜诊断中得到了惊人的进展。目前AI辅助检测系统在结直肠腺瘤检出率（Adenoma Detection Rate, ADR）和腺瘤漏诊率（Adenoma Miss Rate, AMR）方面的表现已经能媲美经验丰富的内镜医师[25]。奥林巴斯的EndoBRAIN、富士的CAD EYE、Cosmo的GI Genius和上海微识医疗的EndoScreener等均崭露头角[26, 27]。

为提升肠镜检查覆盖率，谷歌开发的3D重建C2D2算法能实时显示未检测部位[28]，新型息肉检测系统DEEP2能实时提醒操作员息肉的存在和位置[29]。同时，随着高清肠镜、新型肠镜、图像增强技术等内镜新技术发展，AI的应用被拓宽至预测早期结直肠癌（CRC）病理分级等领域。准确判断浸润深度及淋巴结转移情况是CRC治疗的关键，AI辅助肠镜下CRC cT1b诊断及根据组织学切片和/或临床数据特征预测淋巴结转移的研究充分显示其潜力[30-32]。预计不久的将来，AI辅助肠镜将成为临床实践的常规应用。

4.基于CNN技术精准指导TaTME手术

TaTME（transanal total mesorectal excision,taTME）手术已经广泛用于直肠癌的治疗，但手术操作困难、仍有较多的并发症，如盆腔出血、游离层次错误、易发生膜部尿道等脏器的损伤。卷积神经网络（CNN）是近年发展起来的人工智能（AI）中深度学习（Deep Learning）的代表算法之一，在图像识别、语音识别、物体识别等各种场景上有着广泛应用。

目前的研究主要基于CNN技术，利用术前MRI或CT影像来指导术中定位[33]，但术中体位变化会导致解剖改变，从而导致误差。日本国立癌中心的团队利用CNN技术从17例TaTME手术视频中提取前列腺影像，用两种颜色人工标识前列腺，基于前列腺的真实位置与预测位置的重叠部分计算Dice系数（DC）作为评价指标[34]。

结果显示平均Dice系数为0.71 ± 0.04，最大值为0.77，另外术中实时的速度达到11帧每秒，能很好地指导手术，避免尿道的损伤。他们收集50例TaTME手术视频，将手术步骤人为分成荷包缝合、全层切开直肠壁、从下往上游离、汇合后游离、单吻合器技术吻合等5个步骤，手术视频随机分成培训组（40例）和测试组（10例），基于CNN技术分析所有步骤的准确性，结果高达93.2%[35]。

基于深度学习手术视频的AI技术，开发能自动识别神经、前列腺、尿道等组织器官的系统，指导TaTME手术的精准实行，能最大限度地避免术中损伤。

5.腹腔镜右半结肠切除：D2和D3安全性无差异

自Hohenberger于2009年提出结肠癌的全结肠系膜切除（complete mesocolonic excision, CME）原则以来，CME已被作为结肠癌的标准治疗原则进行推荐[36]。虽然有些荟萃分析和一些非随机对照研究证实了CME手术可以显著改善结肠癌的预后，但是始终缺乏令人信服的手术质量控制和随机对照研究[37, 38]。已有几项随机对照（randomized controlled trial, RCT）研究显示了CME手术和非CME手术的安全性相当，但有更多的淋巴结获取和标本长度[39, 40]。

最大样本的当属我国北京协和医院肖毅教授牵头的一项多中心比较腹腔镜CME和D2手术在右半结肠中的研究（RELARC），共纳入495例腹腔镜CME和500例腹腔镜D2手术，其短期结果显示，两组术中出血和并发症发生率没有差异，且CME组Ⅲb级以上术后并发症发生率更低，但术中血管损伤发生率稍高，肿瘤学结局有待长期随访结果[41]。

6.右半结肠癌淋巴结清扫范围尚无定论

右半结肠癌手术的肿瘤学获益可能来自于D3淋巴结的清扫，手术风险也主要来自扩大淋巴结清扫术中出现的副损伤以及出血等并发症。右半结肠淋巴引流可在肠系膜上静脉的前方及后方横跨肠系膜上静脉，于中结肠动脉水平到达肠系膜上动脉表面，因此清扫对应的淋巴结可能会使患者获益[42]。

目前的争议在于D2手术是否存在治疗不足及D3手术是否存在过度治疗。小样本的I期右半结肠癌回顾性研究发现D3手术可能会提高患者病理分期，但D2和D3淋巴结清扫在DFS方面没有统计学差异[43]，同时该研究质量有待提高。

为了探讨以肠系膜上动脉（Superior mesentery artery, SMA）左侧为右半结肠癌D3淋巴结清扫内侧界的临床意义，冯波教授团队开展了一项多中心、回顾性、倾向性匹配研究。该研究纳入了1278例行腹腔镜右半结肠癌D3淋巴结清扫术的患者。

排除188例患者后，对921例以1：2的比例进行匹配后，共有307例患者纳入至SMA左侧组，剩余的614例患者纳入到肠系膜上静脉（Superior mesentery vein, SMV）左侧组。研究结果显示显示SMA左侧组的清扫淋巴结总数比从SMV左侧组更多（p=0.001）。SMA左侧组中转移性淋巴结的数（p=0.005）和第三站淋巴结中的淋巴阳性率（p=0.041）均较高。两组的长期生存率相似，但SMA左侧组在III期患者中倾向于表现出更好的无病生存期（DFS）（p=0.056）。

但此结果的临床意义有待进一步验证。此手术方式可能引起乳糜漏和顽固性腹泻，因而在临床实践中应制定个体化的治疗方案，如术前发现中央组淋巴结转移或者分期较晚的病人，施行此手术[44]。

7.taTME与传统TME比较研究继续

经肛全直肠系膜切除术是近年来结直肠外科领域的热点。虽然挪威taTME手术因为更高的局部复发率而被叫停，2021年国际taTME注册协作组纳入了2803例taTME手术患者，其2年局部复发率为4.8%，另有一项767例的多中心研究报道2年复发率为3%[45, 46]。

COLORⅢ是一项正在进行的前瞻性国际多中心随机对照研究，目的是比较taTME手术与传统腹腔镜手术的肿瘤学预后[47]。我国也开展了taTME的全国登记工作并开展一项前瞻多中心RCT研究（TaLaR trial），将为taTME与传统腹腔镜孰优孰劣提供高级别的证据[48, 49]。

8.IWWD数据库提供等待观察安全性新证据

2021年，国际等待观察数据库（international watch and wait database, IWWD）总结了793名临床完全缓解的患者，这些患者已通过观察和等待策略进行管理。中位随访时间为55.2个月。如果患者在1年内获得持续的临床完全缓解，则在2年内保持局部无再生的概率为88.1%，持续3年为97.3%，并且5年为98.6%。临床完全缓解1年无远处转移的患者再保持2年无远处转移的可能性为93.8%，3年为97.8%，5年为96.6%[50]。

这表明，如果直肠癌患者在前3年内达到并保持临床完全缓解，那么通过观察和等待方法管理直肠癌患者的监测强度可能会降低。虽然临床对于临床完全缓解（clinical complete response, cCR）的判断、复查间隔以及再生长的评估和处理并未形成一致的标准，但等待观察策略仍为部分直肠癌患者新辅助治疗后提供了另一个选择。

9.早期直肠癌：短程放疗后局切或为新选择

放化疗后临床完全缓解的患者可以接受等待观察策略以保留器官功能，对于早期的直肠癌，尤其是超低位直接手术可能会需要行腹会阴联合切除的直肠癌患者是否可能通过局部切除避免肛门切除逐渐引起人们的关注。但这种治疗策略也存在一定的风险，比如肿瘤对放化疗的不敏感是否可能导致肿瘤进展、发生转移的风险，影像学未发现的系膜内微小转移性淋巴结风险，以及放化疗后增加根治切术的并发症风险等。

TREC试验是第一项对比较早期直肠癌实施放疗联合局部切除与传统全直肠系膜切除（total mesorectal excision,TME）手术的RCT研究，2021年报道了其长期结果，纳入21个中心共55例T1~2N0M0的直肠癌患者纳入研究，其中27名行器官保留手术，28名行根治性手术。随机分配到器官保存组的27名患者中有8名（30%）转为TME。27名随机分配至器官保存组的患者中有4名（15%）报告了严重的不良事件，而28名随机分配至TME组的患者中有11名（39%）报告了严重不良事件（p=0.04，χ2 检验）。

结果发现相较于传统的TME手术，短程放疗联合局部切除不仅实现了器官功能保护的目标，并且降低了手术并发症的发生率，两种治疗手段的肿瘤学结局的差异无统计学意义[51]。该研究样本量较少，正在进行的STAR-TREC研究，以更准确地确定不同器官保存治疗方案后的肿瘤学结果。

10.机器人辅助下结直肠癌手术进展

自美国食品药品监督管理局（FDA）准许达芬奇外科手术系统应用于常规腹腔镜手术后，机器人手术在各个外科领域的应用日趋普遍[52]。机器人手术系统可以提供更佳的工程学效应，更广泛的手术视野和更精细的操作精度等，然而其临床效应仍存在争议。刊于JAMA上的一项多中心随机对照临床研究比较机器人与（Robotic vs Laparoscopic Resection for Rectal Cancer trial, ROLARR trial）的区别，未发现机器人手术和腹腔镜手术在术后并发症发生率、环周切缘阳性率、以及术后6月生存质量上有明显统计学差异[53]。

机器人手术相较腹腔镜手术的优劣仍在被广泛探讨，一项比较传统开腹、腹腔镜及机器人直肠癌根治术的META分析指出，机器人手术相较开腹及腹腔镜手术有更短的住院时间，以及更长距离的远端切缘[54]。2020版机器人结直肠癌手术中国专家共识中认为，机器人手术的淋巴结检出率，远端切缘阳性率，局部复发率和长期生存率与腹腔镜及开放手术类似，而在降低环周切缘阳性率方面有潜在优势[55]。

11.单孔腹腔镜手术能安全有效治疗结肠癌患者

单孔腹腔镜手术（Single- incision laparoscopic surgery, SILS）创伤小，已广泛用于各种良恶性疾病的治疗。近年来的研究证实，同传统腹腔镜手术（conventional laparoscopic surgery, CLS）相比，SILS应用于结直肠癌手术是安全有效的。纳入10个RCT研究、共1133例结直肠癌患者的一项meta分析，比较了SILS和CLS术后的近期疗效[56] 。

结果显示，同CLS组相比，SILS组术后并发症率发生率显著降低（RR = 0.67, 95% CI: 0.49–0.92），但术中并发症发生率增加（RR = 2.26, 95%CI: 1.00–5.10）。同时，腹部切口长度缩短[MD = −2.01, 95% CI:−2.42–1.61(cm)] 、手术时间延长[MD = 11.90, 95% CI: 5.37–18.43 (分钟)]、住院时间缩短[MD = −1.12,95% CI: −1.89–0.34 (天)]。另外，术后30天死亡率、术中出血量、获取淋巴结数目、中转手术率、再手术率、再入院率及吻合口漏发生率等均无显著差异。从韩国的SIMPLE研究看，术后1年的满意度亦显著高于CLS组[57]。

SILS由于操作空间狭窄、器械互相干扰、缺乏有效的组织张力，术中并发症发生率高，但其肿瘤学效果尚需长期随访的结果。一项中位随访61个月的RCT研究首次报道了结肠癌CME手术长期随访的结果[58]。结果显示，SILS组的5年RFS为88.0%（95% CI: 82.1%-93.9%），CLS组为91.0% （95%CI: 85.1%-96.9%），两者无统计学差异（HR: 1.37; 95% CI: 0.58-3.24; P = 0.479），5年OS分别为93.0% （87.1%-98.9%）和95.0% （95% CI: 91.1%-98.9%），亦无统计学差异（HR: 1.39; 95% CI: 0.44-4.39; P = 0.568）。选择合适的患者开展SILS手术是合理的治疗选择之一。

12.局部切除对比等待观察策略孰优孰劣？

新辅助治疗联合全直肠系膜切除术（TME）是中低位局部进展期直肠癌的标准治疗方案，较单纯行TME或TME+辅助放化疗的选择而言，可降低局部复发率，提高生存率。对于新辅助治疗后达临床或完全临床缓解（clinical complete response, m/cCR）的局部进展期直肠癌，保留直肠（rectal sparing）治疗由于具有对器官保留的显著优势，大大提高了患者的生活质量，被越来越多的临床中心所关注，而其是否可以作为TME豁免的替代选择尚存在一些争议。

在既往GRECCAR2、CARTS等大型临床研究研究中[59, 60]，经肛局部切除（Local excision, LE）在局部复发率、无病生存（DFS）等方面都显示出较为满意的疗效。此外，W&W（watch and wait）策略用于cCR患者中也显示出与根治性切除相近的肿瘤学结局。然而，现有关于探讨LE和WW策略的价值优劣的研究尚较为缺乏，这可能与国内外对于局部切除应用于局部进展期直肠癌患者的倾向性相关。

ReSARCh研究（NCT02710812）是一项多中心、前瞻性的观察性研究，其创新性地探索LE和W&W策略在mCR或cCR的中低位直肠癌患者种的肿瘤学疗效[61]。该研究初步结果在线发表于Ann Surg Oncol杂志，中位随访2年后的生存相关数据提示，LE安全可行，放化疗结束至LE的时间间隔为12周cCR率更高。达到cCR的患者较mCR患者LE术后ypT＞2-3的比例显著更低。

13.免疫治疗在结直肠癌新辅助治疗中的研究进展

目前免疫治疗在错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）的转移性结直肠癌患者中显示了显著的效果，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南均推荐免疫治疗为该类患者一线治疗方案。

在dMMR/MSI-H肠癌患者新辅助治疗中，免疫治疗依然表现出色。在一项评价特瑞普利单抗或联合塞来昔布在dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者中疗效和安全性的II期随机对照研究中[62]，34例T3-4/N+结直肠癌患者随机分为特瑞普利单药+手术组、特瑞普利联合塞来昔布+手术组，两组pCR（pathological complete response, pCR）率均较高（65% vs 88%），1-2级毒性反应相似（均59%），全组3-4级毒性仅3%。该研究为免疫治疗在dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌新辅助治疗方面提供了依据。

尽管单药免疫治疗在错配修复完整（proficient mismatch repair, pMMR）/微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）的肠癌患者中疗效欠佳。但目前研究表明，免疫联合放疗可能改变pMMR/MSS肠癌患者免疫微环境，是潜在的治疗模式。继VOLTAGE-A研究探索放化疗联合免疫治疗在MSS肠癌新辅助治疗中价值以后，多项免疫联合放疗的研究陆续报道。张涛教授团队发表了直肠癌术前放化疗联合免疫治疗的单中心、单臂、II期临床研究初步结果[63]。

该研究入组了30例局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）患者，经短程放疗5×5 Gy后序贯卡培他滨+奥沙利铂联合卡瑞利珠单抗2周期后延迟手术，结果显示近期疗效可喜，pCR率达48%（pMMR 46%，dMMR 100%）,安全性好（3-4级毒性23%）。今年的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会的另外两项局部进展期直肠癌术前单药放化疗联合免疫治疗的II期研究（AVANA研究[64]、PANDORA研究[65]）也获得了类似的结果。

综上，对于局部进展期直肠癌，新辅助免疫治疗联合放化疗有望获得良好的近期疗效，能否转化为长期生存优势还有待于更多数据积累及更长时间的随访。

14.直肠癌新辅助化放疗模式的优化

近年来，研究者们主要从以下两方面来优化局部进展期直肠癌新辅助治疗模式：1）强化新辅助治疗方案，如强化同步放化疗方案（CinClare研究[66, 67]）、全新辅助治疗（OPRA研究[66, 68]、CAO/ARO/AIO-12研究[69]、PRODIGE 23研究[70]）、短程放疗联合化疗（RAPIDO研究[71]和STELLAR研究[72]）等，以进一步提高疗效，使更多患者免除根治性手术获得器官保留的机会；2）对于局部复发风险低的直肠癌，探索“去放疗”（CONVERT研究[73]），以期在不影响疗效的前提下，降低治疗毒性，提高生活质量。

CinClare研究对比了在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1, UGT1A1）基因型分层指导下局部进展期直肠癌中伊立替康联合卡培他滨同步放化疗与卡培他滨单药同步放化疗疗效，结果提示pCR率显著提高，无病生存率（DFS）和总生存率（overall survival, OS）有提高的趋势，尤其是UGT1A1*1*1亚组的[66, 67]。OPRA研究[66, 68]和CAO/ARO/AIO-12研究[69]比较了全新辅助治疗中诱导化疗与巩固化疗的优劣。

两项研究均提示无论诱导化疗还是巩固化疗，两组生存率相似，但对于有器官保存需求者，放化疗后巩固化疗组具有较高的pCR率。PRODIGE 23研究[70]对比了局部进展期直肠癌患者中三药FOLFIRINOX（Fluorouracil, leucovorin, irinotecan and oxaliplatin, FOLFIRINOX）新辅助化疗联合放化疗（研究组）与标准单药同步放化疗，结果显示研究组较标准治疗组提高了3年的DFS及pCR率。

RAPIDO研究[71]和2021ASCO会议STELLAR研究[71]结果提示短程放疗联合新辅助化疗较长程放化疗可以提高pCR或pCR+cCR率（clinical complete response, cCR）。以上研究均提示与标准单药同步放化疗相比，新辅助治疗阶段化疗剂量强度增大可以提高pCR率，使更多患者有保留肛门的机会，有可能获得长期生存获益。

CONVERT研究[73]在低危局部进展期直肠癌患者中比较了XELOX（capcecitabine plus oxaliplatin，XELOX）新辅助化疗与卡培他滨新辅助放化疗疗效，发现两组pCR、cCR、手术降期率均相似，新辅助化疗组围术期远处转移率更低。提示XELOX或可作为低危局部进展期直肠癌患者新辅助治疗方案。但尚需要长期随访及更多相关研究来证实该结论。

15.直肠癌新辅助化放疗疗效预测——“百花齐放”

鉴于直肠癌新辅助放化疗的疗效及手术对患者生活质量的影响（肠道功能、泌尿功能及性功能等），对于获得临床完全缓解的患者，治疗策略可以选择观察等待（Watch & Wait）策略。而对放化疗抵抗的患者，尽早采用其他有效方案，避免新辅助放化疗带来的不良反应。

因此，预测直肠癌新辅助放化疗疗效，一直是直肠癌研究领域的研究热点。近年来，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、人工智能、肠道微生物等在直肠癌新辅助化放疗疗效预测中的应用价值引起关注。

在一项来自上海的前瞻性队列研究[74]发现，局部进展期直肠癌新辅助放化疗期间ctDNA清除率越低，对治疗的反应越差。ctDNA与MRI结合的模型提高预测pCR能力，曲线下面积（area under the curve, AUC）从0.73［仅MRI（magnetic resonance imaging, MRI）］增加到0.89 （ctDNA结合MRI）。ctDNA可以作为MRI的补充，更好地预测新辅助放化疗的治疗反应。

另一项全国多中心观察性研究中[75]，在局部进展期直肠癌接受新辅助放化疗及根治性手术的患者中，基于治疗前MRI及活检HE（hematoxylin-eosin, HE）染色切片，通过人工智能学习，建立“影像病理学整合预测系统（RAdioPathomics Integrated preDiction System , RAPIDS）”。通过外部及前瞻性队列进行验证结果显示，RAPIDS对pCR具有良好的预测效能（在前瞻性队列中，AUC为0.812）。

在一项前瞻性纵向研究中[76]，观察肠道微生物组成预测局部进展期直肠癌患者对新辅助放化疗反应。通过收集患者放化疗前后及健康人粪便标本进行16S rRNA 55测序，发现在局部进展期直肠癌患者新辅助放化疗期间的微生物群显著改变，表现为局部晚期直肠癌相关病原体减少，而乳酸杆菌和链球菌增加。

在基线样本中，有治疗反应者（TRG（tumor regression grade, TRG, 0-1级）和无治疗反应者（TRG2-3级）之间的微生物区系也有显著差异。该研究选择10个生物标记物建立了反应预测分类器，为预测新辅助放化疗反应提供了新的潜在生物标志物。

16.全程新辅助治疗模式：局部进展期直肠癌治疗新标准

1、全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）：对于局部晚期直肠癌，全程新辅助治疗，即术前化疗和放化疗，越来越多地被视为标准的治疗手段。CAO/ARO/AIO-12研究表明巩固化疗比诱导化疗有着更高的病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）率[77]。RAPIDO 研究结果表明，短程放疗+化疗+TME手术与标准放化疗+TME手术±辅助化疗相比有着更高的pCR率（28.4%比4.3%），3年远处转移率降低6.8%[71]。另一项重要的研究PRODIGE 23表明FOLFIRINOX+CRT+TME手术与CRT+TME手术比较，pCR率更高（27.8%比12.1%），3年无病生存时间（DFS）更长（76%比69%），且化疗的整体耐受性更好[70]。TNT治疗可以显著提高局部进展期直肠癌的远期预后并被写入2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南。然而，目前所报道TNT的治疗方案并不一致，选择具体治疗方案变得复杂，在毒副反应控制和患者全程管理方面需要积累更多经验。

2、短程放疗联合化疗与长程放化疗对比：2021年ASCO上中国医学科学院肿瘤医院金晶教授团队报道了STELLAR研究，结果显示对于高危局部进展期直肠癌，术前短程放疗联合化疗序贯疗法不劣于长程放化疗，可作为后者的替代方案，同时短程放疗联合化疗有更高的cCR+pCR率（22.5%比12.6%，p=0.001）和3年生存率（86.比75.1%，p=0.036），局部无复发率无显著差异。然而，长期结果需要进一步随访[78]。

17.以RAS/BRAF通路为靶点的转移性结直肠癌分子靶向治疗研究持续深入

作为结直肠癌发生发展的主要信号通路，RAS-RAF-MEK通路一直是转移性结直肠癌分子治疗的主要靶点挖掘方向。KRAS G12C抑制剂Sotorasib单药治疗标准方案失败的KRAS G12C突变转移性肠癌中，获得9.7%客观缓解率与82.3%的肿瘤控制率；中位随访11.0月时，中位无进展生存期（PFS）为4.0月[79]。

这是首个针对KRAS基因突变的分子靶向药物，突破了既往对KRAS基因无法成药的困境与认知。在2021年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议中，报道了另一个同步研发的KRAS G12C抑制剂adagrasib联合西妥昔单抗治疗标准方案失败的KRAS G12C突变肠癌，获得了43%的客观缓解率[80]。

与此同时，针对BRAF突变转移性结直肠癌研究持续进行中，BEACON研究继续更新了生存随访数据，针对RAS-BRAF-MKE通路，无论三靶联合（EGFR+BRAF+MEK）或双靶抑制（EGFR+BRAF），对比传统化疗均取得了明确的客观缓解率的显著提高与总生存期的明显改善[81]。

18.免疫治疗在转移性结直肠癌中的研究依旧泾渭分明 

随着Kenote 177研究的数据不断更新，免疫检查点抑制剂作为微卫星不稳定转移性结直肠癌一线治疗已成为国内外指南的推荐。最新报道研究显示在Kenote 177研究中，帕博丽珠单抗治疗组对比化疗组，显著改善了患者的生活质量[82]，进一步巩固了免疫治疗在转移性微卫星高度不稳定（Microsatellite instability - high，MSI-H）肠癌中优于化疗的结论。

此外，国内开展了首个成功的MSI-H实体瘤篮子研究，也是国际首个皮下注射的PD-L1单抗（恩沃利单抗）的研究，结果显示恩沃利单抗治疗二线与三线治疗MSI-H肠癌的客观缓解率分别为62.5%与31.7%，全部入组人群的中位PFS11.1月，12月OS率为74.6%，同时安全性良好[83]。

与此同时，2021年ESMO年会报告的一项微卫星稳定肠癌免疫治疗研究引起广泛关注，这是第一项免疫检查点抑制剂治疗MSS肠癌获得阳性结果的RCT研究。在强力化疗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗基础上，再联合阿替利珠单抗，对比单纯强力联合化疗，一线治疗转移性结直肠癌，显著延长了中位PFS[84]。但是，MSS肠癌免疫治疗的整体研究局面依旧举步维艰，绝大多数研究均未显示出良好的前景。

19.ctDNA在结直肠癌治疗中的指导作用

Mandel P.于1948年首次描述了人类血液中细胞外核酸的存在，能够反映肿瘤中突变、甲基化谱和微卫星不稳定性等分子改变，这种肿瘤特异性ctDNA被命名为循环肿瘤DNA（ctDNA）。基于血液的分子生物标记物能够在整个治疗过程中的不同时刻动态评估肿瘤的遗传异质性、收集生物标记物变化，对治疗反应进行无创监测，为直肠癌放化疗反应和预后提供信息[85]。

基线ctDNA、治疗过程中ctDNA的动态变化、启动子图谱变化、常见突变的动态变化（如TP53、KRAS、APC、PIK3CA等）可以预测直肠癌新辅助治疗后肿瘤消退程度和预后[74, 86-88]。使用ctDNA作为工具，可以指导医师对新辅助治疗后病理性完全缓解（Pathologic complete response, pCR）的判断，有助于选择“观察和等待”策略。同时，ctDNA也可以预测生存结果，反映微转移疾病和潜在的复发风险。

术后ctDNA被认为是I-III期结肠癌复发风险升高的标志物，ctDNA术后阳性率为7.9%~44%，大部分阳性率报道在10-20%。术后ctDNA阳性的复发风险高(>75%)，阴性的复发风险低（<10%）[89] 。在IDEA-FRANCE研究的伴随研究GERCOR-PRODIGE研究中，ctDNA应用于术后的复发监测，结果发现，无论3个月还是6个月的化疗时长，ctDNA阴性的患者均显著优于阳性的患者。

在高危组中，ctDNA阴性且化疗6个月的预后最好，ctDNA阳性且接受了6个月的辅助化疗的患者，其预后接近于ctDNA阴性且化疗3个月，ctDNA阳性且化疗3个月的预后最差。低危组中，ctDNA阳性但化疗3个月的预后最差，ctDNA阴性化疗3个月和6个月以及ctDNA阳性化疗6个月的预后相当[90] 。这表明，在经过临床病理分期之后，还能进一步根据ctDNA的结果进行风险分层，部分患者还可以做“减法”，部分患者还需要做“加法”。

基于ctDNA的微小残留病灶（Minimum residual disease, MRD）监测目前已经写入2021版结肠癌美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2021.V2版），在术后复发风险和辅助治疗章节中，增加ctDNA检测方法，希望通过ctDNA检测等技术能够提供预后和预测信息，以帮助II期或III期结肠癌患者辅助治疗的决策。

为了探索ctDNA在直肠癌新辅助放化疗敏感性中的预测价值，Clinical Cancer Research上报道了一项前瞻性多中心的研究。该研究招募了106名直肠癌患者，所有患者在接受新辅助放化疗（Neoadjuvant chemoradiation therapy, nCRT）治疗行根治性手术。在四个时间点检测了ctDNA：基线、nCRT期间、术前和术后。

在四个时间点分别有75%、15.6%、10.5%和6.7%的病例检测到ctDNA。29名病理完全缓解（ypCR）患者均未检测到术前ctDNA。ypCAP 0~1病理消退等级反应良好的患者术前ctDNA阳性率显著低于ypCAP 2~3 组（P < 0.001），ypCR低于非ypCR组（P = 0.02），病理T分期（ypT）0-2低于ypT 3-4组（P= 0.002）。中位随访时间为18.8个月，13名患者（12.5%）发生远处转移。

所有四个时间点的ctDNA阳性均与较短的无转移生存期（metastasis free survival, MFS）相关（MFS；P < 0.05）。多变量分析显示，基线ctDNA突变的变异等位基因频率（Variant Allel Frequency, VAF）是MFS的强独立预测因子（HR，1.27；P < 0.001）[86]。

20.结直肠癌术后营养管理新证据

临床营养指南建议在住院治疗期间和出院后对有营养不良风险的外科癌症患者使用适当的营养支持治疗。然而，以往关于营养干预的研究主要集中在住院期间的患者身上。对于对癌症手术后出院后患者进行营养干预的建议的证据有限，特别是那些接受过胃肠癌手术和营养不良高风险的患者。

为了探索这一问题，该研究旨在评估口服营养补充剂（oral nutritional supplements, ONS）对结直肠癌手术后有营养风险的出院后患者的影响。研究纳入将接受结直肠癌手术的出院后具有营养风险的患者，并随机分为接受单独饮食建议（对照组）或饮食建议联合ONS（ONS组）。主要终点是营养结果和肌肉减少症患病率。次要终点是90天再入院率、化疗耐受性和生活质量（quality of life, QoL）。在232名，212名（对照组107名，ONS组105名）完成了试验。每天平均ONS摄入量为410毫升。干预3个月后，ONS组骨骼肌指数显著高于对照组（39.75±5.83 vs 38.01±6.18 cm2/m2，P=0.037），但两组间差异无统计学意义。体重、体重减轻、体重指数、血清白蛋白和血红蛋白显著（P > 0.05）。

此外，ONS组的肌肉减少症患病率显著降低（28.6% vs 42.1%，P = 0.040）。两组90天再入院率差异无统计学意义（P>0.05）。两组接受术后化疗的患者数量相似，但ONS组的化疗调整，如延迟、减少剂量或终止，显著减少（21.2% vs 36.8%，P=0.024）。然而，ONS对QoL没有显著影响（P > 0.05）。据此，可知在结直肠癌手术后有营养风险的出院后患者中，与单独饮食建议相比，使用ONS可减少骨骼肌损失和肌肉减少症的患病率，并提高化疗耐受性。这些发现强调了ONS治疗对结直肠癌手术后有营养风险的出院后患者的重要性[91]。

【主编】

王锡山   中国医学科学院肿瘤医院

【副主编】

顾   晋   北京大学肿瘤医院

丁克峰   浙江大学医学院附属第二医院

房学东   吉林大学中日联谊医院

沈   琳   北京大学肿瘤医院

徐忠法   山东第一医科大学第三附属医院

许剑民   复旦大学附属中山医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

冯   波   上海交通大学医学院附属瑞金医院

鞠海星   中国科学院大学附属肿瘤医院

李   健   北京大学肿瘤医院

李   军   浙江大学医学院附属第二医院

林国乐   北京协和医院

刘   骞   中国医学科学院肿瘤医院

王贵玉   哈尔滨医科大学附属第二医院

武爱文   北京大学肿瘤医院

周   雷   中日友好医院

朱   骥   浙江省肿瘤医院

【专家顾问】（审稿专家）

张筱倩   中国医学科学院肿瘤医院

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