间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）的钻石突变，其发生率低，仅有3%－8%的肺癌患者存在ALK突变。但这部分患者使用靶向药后临床获益时间长。现今，针对ALK的靶向药研发已经到了第三代。

然而遗憾的是，耐药问题目前仍未得到解决。从第一代靶向药克唑替尼（Crizotinib），到第二代的阿来替尼（Alectinib）、塞瑞替尼（Ceribtinib），布加替尼（Brigatinib），都存在获得性耐药的情况。为此，科学家继续进行药筛，终于发现了能针对这些耐药突变的新药，这便是被称为“皇冠”药物的第三代ALK靶向药—劳拉替尼（Lorlatinib）。

被称为“皇冠”药物，劳拉替尼有什么特点？

选择性靶向ALK和ROS1两个非小细胞肺癌驱动基因；

能覆盖目前第一代和第二代ALK靶向药的耐药分子；

对血脑屏障有较好的通透性，对脑转移病灶具有潜在控制效果。

最重要的是，临床初步研究结果证实了劳拉替尼的临床疗效。但可惜的是，这些研究没有纳入我们中国患者群体。种族差异对药物疗效的影响不容忽视，中国人口众多，劳拉替尼在中国人群体中的疗效评估必不可少。

国内研究者一直在努力，近期发表在《胸部肿瘤学杂志》上的一项研究，专门在中国人群中评估了劳拉替尼的疗效和安全性。

这是一项二期开放标签、双队列临床研究（NCT03909971），旨在评估接受前代ALK靶向药治疗进展后的中国晚期非小细胞肺癌患者，应用劳拉替尼的疗效和安全性。

研究包括两个队列：

队列1：接受克唑替尼进展的人群；

队列2：接受克唑替尼和另外一种ALK靶向药后均进展的人群。

主要研究终点是独立中心影像评估人员根据RECIST标准确定队列1中的客观缓解（OR），包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。次要研究终点则包括队列2的客观缓解（OR）；以及两个队列的持续缓解时间（DoR）、颅内OR（IC-OR）、颅内DoR（IC-DoR）、至肿瘤缓解时间（TTR）和无进展生存时间（PFS）。

劳拉替尼对国人效果如何？我们一起走进研究结果。

（一）整体疗效

队列1：即前线仅接受过克唑替尼的患者，他们接受劳拉替尼的客观缓解率（ORR）达到了70.1%，其中8例（11.9%）达到完全缓解（CR），39例（58.2%）达到部分缓解（PR）（图1）。也就是说，如果10个人接受治疗，其中7个人的肿瘤病灶会得到明显缩小；这7人中至少会有1人病灶消失。

图1. 队列1接受劳拉替尼后肿瘤病灶较基线缩小情况

（最佳疗效）

队列2：对前线接受过克唑替尼和其他一种ALK靶向药的患者，他们后线接受劳拉替尼的客观缓解率为47.6%，其中完全缓解2例（4.8%），部分缓解18例（42.9%）（图2）。表明前线接受多种ALK靶向药治疗的耐药情况更为复杂，但劳拉替尼对其中接近一半的耐药患者的肿瘤仍然有很好的缓解效果。

（最佳疗效）

只看最佳疗效往往比较局限，达到最佳疗效的时间和缓解持续时间也很重要。无论队列1还是队列2，达到最佳疗效的中位时间均为1.4月，表明劳拉替尼起效快，用药随访两个周期内一般会看到肿瘤体积明显缩小。队列1、队列2的中位缓解持续时间分别为NR（未达到）和11.2月，表明劳拉替尼对接受前代ALK靶向药耐药的患者，具有持久的肿瘤缓解效果。

劳拉替尼的持续获益，在无进展生存期的曲线上也能得以体现（图3）。队列1的数据还不成熟，但曲线稳健，以目前数字进行预测的一年无进展生存率为66.4%，表明六成以上患者在接受劳拉替尼一年时仍处于未进展状态。队列2的中位无进展生存期为5.6月，一年无进展生存率为34.2%，表明劳拉替尼对前线接受多种ALK靶向药的患者，仍有一定的缓解作用。

图3. 队列1和队列2的PFS曲线

（二）颅内缓解情况

队列1和队列2基线存在脑转移的中国患者中，劳拉替尼对颅内病灶的客观缓解率分别为80.6%和47.6%，且中位缓解持续时间均未达到。表明无论是克唑替尼耐药，还是接受克唑替尼和另一种靶向药的治疗后进展，劳拉替尼对脑转移病灶均具有很好的长期缓解效果，这可能得益于其很好的血脑屏障穿透特性。

（三）安全性

高脂血症（包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症）是常见的治疗相关不良事件（TRAE），发生率高达90%；有接近一成患者出现了严重不良事件。因此接受劳拉替尼患者在随访过程中，血脂检查必不可少。

小结和展望

对于中国ALK突变晚期非小细胞肺癌患者，劳拉替尼依然是“皇冠级”药物。较高的整体和颅内缓解率及长久的持续缓解时间，都为这一药物用于前代ALK靶向药耐药的临床情况奠定了基础。值得一提的是，ALK突变患者普遍存在脑转移特征，而劳拉替尼优秀的血脑屏障通透性，使其对颅内病灶具有显著的控制效果。